胆固醇对人类的生存至关重要，其在大脑中含量可达23%，占据大脑固体物质的1/10，胆固醇是构成细胞生物膜不可缺少的成分，其中，红细胞膜上就含有大量的胆固醇，有助于稳定和保护红细胞，另对产生胆汁酸也必不可少。胆固醇亦是人体内合成各种甾体激素（有类固醇结构的激素）的原料，包括雄激素、雌激素、孕激素、皮质激素、生长激素等。因此，不要信口开河地说，“胆固醇是坏的”。
降低胆固醇是一部艰难曲折的历史
年，俄国*医采用高胆固醇食物饲养兔子，诱发兔子出现动脉粥样硬化、动脉脂质斑块。年，著名的“弗雷明心脏研究”确立，低密度脂蛋白胆固醇水平与心脑血管疾病的发生率呈正比。由此，胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇作为心脑血管疾病的主要风险，被纳入教科书中，成为有争议的学说之一，同时，众多降低胆固醇的药物也由此而生。
20世纪60年代，雌激素被用来预防由低密度胆固醇水平过高而致心脏病发作；年，季铵型树脂与肠胆酸结合，阻碍胆酸的再吸收，使胆酸的排泄增至正常者的3-15倍，以减少肝脏中的胆酸，激活肝脏微粒中的限速酶，促进胆固醇转化为胆酸。
年，毕业于中国东北大学的日本生物化学家在红曲霉菌的桔青霉里发现美伐他汀，可使胆固醇降低约50%。年，日本、美国科学家在土壤中的土曲霉菌中提纯到洛伐他汀；年，美国著名科学家发现了洛伐他汀可抑制肝脏促进胆固醇合成的限速酶—羟甲基戊二酰还原酶A能降低胆固醇，因此荣获诺贝尔医学奖。
年洛伐他汀获得批准，成为第一个以降低胆固醇为主的调节血脂药（他汀类药）。但雌激素可使男性患者乳房增大，女性乳腺癌几率增加；一次服用8克的软水剂消胆铵的腥臭味也让患者拒之千里；他汀类药的肌*性、肝*性和众多的药物相互作用，以及部分杂合子家族性高胆固醇血症者对其无效，或强化他汀药治疗后血脂谱仍不达标。上述问题都使其在临床应用上受到限制。因此，寻找其他路径的调节血脂药，将降低胆固醇治疗进行到底，成为药学家努力的方向。
此外，有一种血脂异常比较少见，就是杂合子家族性高胆固醇血症，是一种遗传性疾病，有遗传基因（直系亲属基因克隆），是患者致死的首要风险。据统计，仅在美国每年就有61万例患者因罹患心脏病致死，相当于每4例死亡者中，就有1例为杂合子家族性高胆固醇血症，单用他汀类药无法控制其血脂水平。
新型调节血脂药的研发方向
目前，国际上已锁定3种新型调节血脂药的研究方向，包括微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派，载脂蛋白B合成抑制剂米泊美生（年因有肝*性被撤市），前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK-9）抑制剂依洛尤单抗、阿利苏单抗用于成人动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）、杂合子型家族性高胆固醇血症患者，而后者则更加引起人入胜。
人体胆固醇源于三条路径
(1)体内合成。
(2)食物中摄取。
(3)胆固醇脂转运蛋白。
正常人每天膳食中约含胆固醇-0毫克，主要来自动物内脏、蛋*、奶油及肉类。肝脏和小肠是人体合成和储存脂肪的主要工厂，尤其是肝脏，胆固醇和甘油三酯的合成多在夜间开工，催化剂就是许多酶，包括羟甲戊二酰辅酶A还原酶、脂蛋白酯酶、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（排列第9个成员）。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9属于一种酶，对人体内的脂质代谢起着重要的作用，其由肝脏合成和分泌，它的功能就是专门降解低密度脂蛋白胆固醇受体（专门与脂肪结合的单位）,不让受体帮助低密度脂肪蛋白胆固醇清除，以使肝脏摄取的胆固醇减少，血循环中低密度脂蛋白胆固醇增高（血脂水平升高），从而降低血脂。而受体的数量和功能十分重要，受体的细胞膜与低密度脂蛋白胆固醇结合，把胆固醇降解和转化，再把血浆胆固醇清除。因此，前蛋白转化酶枯草溶菌素9不算是一个好酶。
采用药物抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9，不让它再来降解低密度脂蛋白受体，使肝细胞表面上的低密度脂蛋白受体的水平升高，进而结合更多的低密度脂蛋白胆固醇，从而降低血脂水平。因此，成为新型调节血脂药的热门靶点。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂是继他汀类药之后最被看好的一类调节血脂药，用于降低心血管事件风险、原发性高血脂症（含杂合子型家族性高胆固醇血症）、纯合子型家族性高胆固醇血症。
阿利苏单抗能否成为一丝曙光
阿利苏单抗作为一种抗体，它以前蛋白转化酶枯草溶菌素9的特定蛋白为攻击靶点，抑制其活性，阻断它降低低密度脂蛋白胆固醇受体，而保护更多的受体，使受体更好地去清除血液中的胆固醇，以降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇。阿利苏单抗用于治疗成人杂合子型家族性高胆甾醇血症和临床动脉粥样硬化心血管疾病。
目前，制约阿利苏单抗广泛应用的瓶颈有二，一是价格太贵；二是麻烦，部分患者宁愿血脂高点，但还是觉得口服方便。据统计，中国心血管疾病患者人数已高达2.9亿例，平均每年约有万人死于心血管疾病。低密度脂蛋白胆固醇升高被确认为是心血管事件的重要风险因素，尤其对于那些1年内确诊过心血管疾病的极高危者，也许前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的问世，会给降脂治疗带来一丝曙光，让它走的更加长远一些。
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作者/北京大学第四临床医院张石革
编辑/广东省药监局事务中心（一番）
审稿/邹宇华