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今天咱们开始聊NASH的药物治疗。我们先用这篇文章说几个bigpicture一点的话题，之后再具体展开说每个主流靶点的核心在研产品。
这篇文章的几个话题：
脂肪堆积-炎症-纤维化
成熟靶点-新兴靶点
口服vs注射
单独用药vs联合用药
治疗疾病vs治疗患者
脂肪堆积-炎症-纤维化
NASH的这三个状态是同时出现的，其中脂肪堆积的底层病因，炎症是疾病主要特征，纤维化是和疾病预后最相关的表现。不严重的患者脂肪堆积多一些，严重的晚期的患者纤维化多一些，有的甚至都没有什么明显的脂肪堆积。NASH这个疾病最需要药物干预的时候是介于不严重患者（脂肪肝）和非常严重患者（代偿性肝硬化）之间的阶段。不同的药物，不同的机理，想针对的病理学目标也不一样。最理想的NASH药物应该是直接解决炎症，尽管这个对炎症的缓解很难用非侵入性的方法定量（影像学和血清指标都不准）。现在有些在研的抗炎症药物目前的结果还不是非常明朗（比如Pan-PPAR，SSAO）退而求其次的目标是缓解甚至逆转纤维化，这也是临床医生最想要的治疗效果。但是NASH药物研发历史上直接针对纤维化逆转的药物基本全部失败了（比如LOXL,ASK1,Caspase,CCR/5)。这个类似于“溶栓”的目标很难用药物来安全有效的达成。再退而求其次的目标就是降低肝脏脂肪堆积，虽然离临床的具体收益很远，但是是对疾病的对因治疗。现在的大部分主流机理都在这里（比如THR-beta，FGF1,GLP-1,部分FXR）。但是到底降低肝脏脂肪堆积能否有临床收益，目前还没有直接的临床终点数据，只有和肝脏活检建立起来的还算能讲得出道理的关系。这里多说一嘴，建立相关性这个过程不能只通过回顾研究证明，这就成了打哪儿指哪儿耍流氓了。还是需要大样本的前瞻性试验，提前提出假设再用试验数据来验证才行。也就是说，肝脏脂肪降低要想和临床收益挂钩，那就得把PDFF和全因死亡率或者肝脏相关死亡率用前瞻性试验验证才可以。这是个长年累月非常费钱的大工程。在实现这个目标之前，全部想靠降低肝脏脂肪来起作用的产品，都得老老实实的做活检用纤维化或者NAS打分证明有效。再多一嘴，如果目标是针对病因，降低肝脏脂肪堆积，药物真的可能还不如少吃几口多动动来的直接。毕竟目前唯一一个效果非常显著的成功了的NASH临床试验就是来自于胃部切除手术。NASH药物从脂肪堆积，炎症，纤维化延展开去，往更早期延展就到心血管疾病的领域了，往更晚期延展就到代偿肝硬化。心血管疾病治疗的主要目标是预防，已经上市的药物也很多，降血压血糖血脂的都不少，NASH的药物如果能降低肝脏脂肪，尤其是甘油三酯，肯定对心血管疾病的预防是有帮助的。代偿性肝硬化目前还是处于无药可治，NASH药物如果能稍微在纤维化改善上给点力，那对这部分患者一定是突破性改善。成熟靶点-新兴靶点
目前有积极PHb或者Ph3肝脏活检临床数据的，就可以被归为成熟靶点。
大分子领域里就GLP1和FGF1。GLP1没啥好说的，糖尿病和肥胖的适应症都批了，NASH获批也只是适应症扩展而已。从Phb结果来看，三期做出来应该没啥悬念。诺和诺德也没有什么动力去研究到底GLP1是否直接作用于肝脏，是否能降纤维化等等，只要临床三期能做出来，临床处方的时候医生大概率不会要求活检，开出的处方上大概率会把NASH跟糖尿病或者肥胖一起写。
FGF1目前看起来挺不错，但是作为一个成熟靶点还稍微差一点意思。目前有的唯一的活检数据是Akero的Efruxifermin的Ph的耍鸡贼一样的extension的活检数据和补了一组的F4患者的活检数据，都没有正儿八经的对照组，样本量也很小。虽然目前看起来挺好的，但是后面Phb结果出来拉垮也不是没有可能（看看前几天的FGF19，真让人不省心）。
小分子领域里目前也就是THR-beta。Madrigal的Resmetirom二期数据虽然病人数不多，但是活检结果是达到主要终点的。这个产品也非常有可能是第一个上市的NASH小分子药物，THR-beta这个靶点在NASH小分子领域目前是当仁不让的主流靶点。
小分子领域还有就是不得不提的FXR。作为NIDDK钦点的小分子机理（FLINTstudy），奥贝胆酸OCA三期试验是达到终点了，但是应答率低的很不好意思，而且还有50%的瘙痒率，以及LDL升高的心血管风险，直接吃了FDA的CRL，到现在也不知道能不能换过劲儿来冲到终点线。
另外几个FXR要么扶不上墙，要么太早期没活检数据。Gilead的Cilofexor效果太弱，放到联合用药里还不如ACC给力；Novartis的tropifexor降脂挺给力但是活检结果让人大跌眼镜；EnantametacrineTerns的FXR都还没有活检数据，还不能上位。这么看FXR也就算半个成熟靶点吧。
上面图里画了这四个机理，把每个机理可能实现的临床用途都标注了一下。还有另外几个靶点不说大家估计都憋着难受，那就都拎出来吐吐槽。
PPAR，最精准的Seladelpar（PPARdelta）发现大剂量可能有安全性隐患，排第二的Elafibrnor（PPARalphadelta)三期试验啥都没做出来，反而是不被看好的Lanifibranor(PanPPAR,alphadeltagamma)二期活检结果做出来了。这感觉就好像打篮球三个人比从中场投篮，库里投进了但是踩线了不算，然后奥尼尔投了个三不沾，最后一个老大爷勾手随手一扔进了。虽然说进了咱们都得认，但是三期结果能不能做出来，还有体重增加的副作用是否会对安全性有负面影响都不好说。所以PPAR不能算是个正儿八经的成熟靶点。
FGF19，前几天刚刚谢幕出局了。Phb重复不出来Ph设计一样的试验，药物降纤维化作用弱的一塌糊涂。不仅给FGF19这个靶点拉下水，带着给FGF1（都是注射给药）和FXR（靶向同一个通路）都蒙一层灰。
还有Galmed的SCD1Aramachol，整个靶点就这一个产品在研，而且二期的药效看起来不是很强，就也不算成熟靶点了。
别的一些新兴靶点就不详细展开说了，很多连Ph的肝药酶数据都没有，纯拿着动物实验和Ph1targetengagement说事儿的，还都上不了台面。比如SSAO（Terns，NovoNordisk，LGChem）,KHK(Pfizer,EliLilly),ACC(Gilead,Pfizer),DGAT(Pfizer),PNPL3(Ionis),FASN(Sagimet)
作为新兴靶点，如果还是降肝脏脂肪，就有点不吸引眼球了；如果能抗炎症，可能和目前在研的降低肝脏脂肪的药物配合在一起用挺有前途。
口服vs注射
这是个偏药物未来商业化的问题。一般慢病药物安全性要非常好，而且对患者依从要求很高。最理想的NASH药物应该是口服药物，每天一次，不能增加其他疾病风险，最好还能帮助降低心血管疾病或者全因死亡的风险。如果是注射药物，要每天一次的，药物的作用需要立竿见影，起码在纤维化改善上要非常给力；如果要每周一次，也得比口服药物强力很多倍。用糖尿病做个类比，GLP1的效果要比DPP-4强，要不没人想每周给自己一针。但是如果能把给药间隔拉长到每个月一针，乃至于每三个月一针，那患者是选择每天口服还是每个月一针，医院给一针，就真的不好说了。Merck从NGM买的MK就是每四周（差不多一个月）一针，这个药还可能对糖尿病有好处，如果最后能上市，可能会影响慢病治疗的大方向。NASH的药物格局可能会在开始的一段时间成为：口服药物每天一次，主要作用于降低肝脏脂肪，安全性很好，可以协助改善总体心血管疾病（比如THR-beta）；同时注射药物每周一次，又降肝脏脂肪又逆转一部分纤维化，安全性还行，患者耐受一般（比如FGF1）。那么临床上使用的时候，注射药物会被用作inductiontherapy，先给疾病进展猛踩刹车，然后再切换成口服药物维持，以实现长期临床收益。在到达这个状态的过程中，药物上市的先后次序，以及是否有药物相互作用，是否有联合用药的临床数据，乃至药物定价和准入等等，都会对最终药物在临床上的使用有很大影响。单独用药vs联合用药
目前单药的数据都不是很亮眼。从OCA尴尬的5%开始，大部分单药都跨不过50%应答率的坎儿。使得哪怕做出了和对照组的统计学差异，也很难在临床上说服医生处方，毕竟有效的几率连一半都不到。借鉴丙肝药物的研发，联合用药才能显著提高应答率。尤其是把几个机理互补的药物在一起用，就更有可能提高有效率，同时还可能降低副作用（通过降低每个单药的剂量）。目前NASH新药研发联合用药有各种类型，有基于机理互补的，有基于针对不同疾病表征的，有小分子的，有小分子和大分子一起的，还有和其他代谢疾病药物一起的。基于机理互补的，比如Pfizer的ACC和DGAT，都降肝脏脂肪，但是ACC升高TG，正好DGAT能降低TG，两个一组合，副作用抵消了，降低肝脏脂肪的作用叠加了。基于针对不同疾病表征的，比如Terns的FXR和THR-beta，一个针对纤维化和炎症（二期数据还没出来），一个针对脂肪堆积（还在一期），只要FXR的LDL和瘙痒别拖后腿，放在一起挺有前途的。小分子连用的，比如Novartis的Tropifexor和Abbvie/Allergan的Cenicrivoroc连用，连FDC（fixeddose