组合药物，又称之为药物固定剂量组合（FDCs），包括两种或更多的活性药物成分（API），以单一剂型组合在一起，并按固定剂量制造和分配。
——FDCs的定义（来源：Wikipedia）
随着单一药物的疗效有限，越来越多的药物朝着固定剂量组合的方向进行进一步发展，因此明确FDCs的思路的优缺点是什么，如何合理的设计FDCs是非常值得去深入研究的问题。先通过几个FDCs的案例为大家进行介绍一下：
抗结核病药物联用
数千年来，结核病（TB）一直是人类的祸害，并且仍然是当今世界上最大的健康问题之一，估计每年有万新病例和至少00万人死亡。人体免疫缺陷病*（HIV）感染增加了这种负担，这种感染会损害免疫系统并使已经感染结核病的大量人群进展为活动性疾病。结核病（TB）是由结核分枝杆菌（MTB）引起的慢性传染病，由于MTB严重的难治性和耐药性，结核病已成为人类长期以来的严重祸害，每年仍有大量新病例的产生。从古至今，有多位名人因结核病而丧生，如大文豪鲁迅先生，才女林徽因，以及著名的音乐家肖邦……
（来源：百度图库）
由于MTB的耐药性导致单一抗结核药物的疗效不能很好发挥，造成了治疗上的困难，短程多药化疗对结核病患者的有效治疗是现代控制疾病方法的基石，即临床上通常采用“联合用药”的治疗思路。为了强调这一原则，世界卫生组织和国际结核病和肺病联盟（IUATLD）及其合作伙伴建议使用基本抗结核药物的固定剂量组合（FDC）制剂作为确保充分治疗患者。目前一线抗结核药物药物有利福平，异烟肼，吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇等，常见的联合用药思路如下：
（来源：文献1）
心血管疾病药物联用
心血管疾病是世界头号杀手疾病，平均每三人中就有一人死亡。根据世界卫生组织的报告，估计每年有万人死于心血管疾病（CVD），特别是心脏病和中风。心血管疾病是一组疾病，包括心脏病（即心肌梗塞和心绞痛），中风，高血压，充血性心力衰竭（CHF），动脉硬化和其他循环系统疾病。
（来源：百度图库）
临床试验表明，患者对治疗缺乏依从性是一个主要问题。因此，使用具有互补作用机制的药剂的固定剂量组合（FDC）的组合疗法代表了一种新的创新，其不仅增加了患者的依从性而且增加了治疗的有效性。此外，国家联合委员会（JNCVII）关于预防，检测，评估和治疗高血压的第七次报告[]提到了治疗高血压的联合疗法，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）与钙通道阻滞剂（CCBs），ACEIs与利尿剂，血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）与利尿剂，ARBs与β受体阻滞剂（BBs），利尿剂的中枢作用药物和利尿剂。
（来源：百度图库）
下表给出了所有具有上市优势的FDCs：
Combinations
Dose,mg
Diuretics+Diuretics
Amiloride+HCTZ
(.5+5),(5+50)
Frusemide+Amiloride
(40+5)
Diuretics+BBs
Atenolol+Chlorthalidone
(5+1.5),(50+1.5),(+5)
Atenolol+Indapamide
(50+.5)
HCTZ+Bisoprolol
(6.5+5),(6.5+.5)
HCTZ+Metoprolol
(1.5+)
HCTZ+Propranolol
(5+40)
HCTZ+Atenolol+Amiloride
(5+50+.5)
Diuretics+ACEIs
HCTZ+Captopril
(15+5),(5+5)
HCTZ+Enalapril
(1.5+5),(1.5+10),(5+10)
HCTZ+Lisinopril
(1.5+5)
HCTZ+Ramipril
(1.5+.5)
Indapamide+Perindopril
(+0.65)
Diuretics+ARBs
HCTZ+Candesartan
(16+1.5)
HCTZ+Losartan
(1.5+50)
HCTZ+Irbesartan
(+1.5)
HCTZ+Telmisartan
(40+1.5)
HCTZ+Valsartan
(80+1.5)
Diuretics+centrally
Chlorthalidone+Clonidine
(15+0.1)
actingagents
HCTZ+Clonidine
(0+0.1)
CCBs+ACEIs
Amlodipine+Benazepril
(5+5),(5+10)
Amlodipine+Lisinopril
(5+5)
Amlodipine+Ramipril
(.5+.5)
Amlodipine+Enalapril
(.5+.5),(5+.5),(5+5)
CCBs+ARBs
Amlodipine+Losartan
(.5+5),(5+50)
Amlodipine+Valsartan
(80+.5)
CCBs+BBs
Amlodipine+Atenolol
(5+5),(5+50)
Nifedipine+Atenolol
(10+50),(0+50)
Nitrendipine+Atenolol
(10+50),(0+50)
ARBs+ACEIsorBBs
Losartan+Ramipril
(50+1.5),(50+.5),(50+5)
Losartan+Enalapril
(5+5),(50+5)
Losartan+Atenolol
(50+50)
FDCsofantiplateletagents
Aspirin+Clopidogrel
(75+75),(+75)
Aspirin+Dipyridamole
(60+75),(+75)
Aspirin+Ticlopidine
(75+50),(+50)
FDCsofantilipedemics
Atorvastatin+Amlodipine
(10+.5),(10+5)
Atorvastatin+Aspirin
(10+75)
Simvastatin+Nicotinicacid
(5+15)
Miscellaneous
Dihydralazine+Reserpine
(10+0.1)
Dihydralazine+HCTZ+Reserpine
(10+10+0.1)
Hydralazine+Propranolol
(5+40)
ISM+Aspirin
(30+75),(60+75),(60+)
Losartan+Ramipril+HCTZ
(50+5+1.5)
Mefenamicacid+Tranexamicacid
(50+)
（*BBs–Betablockers,ACEIs–Angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ARBs–Angiotensinreceptorblockers,CCBs–Calciumchannelblockers,HCTZ–Hydrochlorothiazide,ISM–Isosorbide-5-Mononotrate）
（来源：文献3）
治疗高血压药物联用
单药治疗仍然是开始治疗高血压的首选方法，尽管在许多患者中，这不能使血压（BP）达到目标水平。单药治疗，即使在最大程度滴定时，最多只能适度地有效地使I期或II期高血压的血压正常化，这代表了大多数高血压人群。人们越来越认识到，只有采用多药物治疗才能实现“正常”血压的难以实现的目标。在今天较低的BP目标的背景下考虑时尤其如此。多药物治疗的选择非常简单：固定剂量联合治疗或药物依次顺序添加，然后达到有效的多药方案。这两种方法都存在倡导者。
（来源：百度图库）
对于固定剂量联合疗法，存在可追溯到年代。这种方法的基本原理：固定剂量联合治疗成功地降低了血压，因为两种药物通常在不同的部位工作，阻断不同的效应途径。这种双药组合的第二种药物可以检查由另一种引发的反调节系统活动。例如，利尿剂和β-阻滞剂组合可以发现利尿剂校正盐和水的保留，其偶尔伴随β-阻滞剂治疗。不良反应的模式也与固定剂量联合治疗不同，部分原因是通常给予较少的药物。
固定剂量联合疗法的一个组成部分可以有效地抵消另一个产生不良反应的倾向。例如，伴随钙通道拮抗剂治疗的外周性水肿在共同施用ACE抑制剂时发生的频率较低[4]。ACE抑制剂改善（如果不是消除的话）与钙通道拮抗剂相关的外周水肿，因为它们已被证实具有引起静脉舒张的能力。利尿剂治疗引起的体积收缩可能产生继发性醛固酮增多症的状态，从而产生电解质异常，例如低钾血症和/或低镁血症。
ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂与利尿剂的共同给药可纠正上述电解质紊乱。伴随钙通道拮抗剂治疗，当共同给予ACE抑制剂时，发生频率较低。ACE抑制剂改善（如果不是消除的话）与钙通道拮抗剂相关的外周水肿，因为它们已被证实具有引起静脉舒张的能力。此外，利尿剂治疗引起的体积收缩可能产生继发性醛固酮增多症的状态，从而产生电解质异常，例如低钾血症和/或低镁血症。在许多情况下，ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂与利尿剂的共同给药可纠正上述电解质紊乱[5]。伴随钙通道拮抗剂治疗，当共同给予ACE抑制剂时，发生频率较低。ACE抑制剂改善（如果不是消除的话）与钙通道拮抗剂相关的外周水肿，因为它们已被证实具有引起静脉舒张的能力。
（来源：文献6）
利尿剂治疗引起的体积收缩可能产生继发性醛固酮增多症的状态，从而产生电解质异常，例如低钾血症和/或低镁血症。在许多情况下，ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂与利尿剂的共同给药可纠正上述电解质紊乱。与钙通道拮抗剂相关的外周性水肿，因为它们已被证实有引起静脉舒张的能力。利尿剂治疗引起的体积收缩可能产生继发性醛固酮增多症的状态，从而产生电解质异常，例如低钾血症和/或低镁血症。
许多情况下，ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂与利尿剂的共同给药可纠正上述电解质紊乱。与钙通道拮抗剂相关的外周性水肿，因为它们已被证实有引起静脉舒张的能力，利尿剂治疗引起的体积收缩可能产生继发性醛固酮增多症的状态，从而产生电解质异常，例如低钾血症和/或低镁血症。在许多情况下，ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂与利尿剂的共同给药可纠正上述电解质紊乱[6,7]。
抗菌类药物联用
抗菌素，也被称之为抗菌药物。自从第一种抗菌药物盘尼西林(青霉素)被外国人成功研制出来后，已经陆续有成百上千种抗菌药物成功上市，并不断应用于各类感染性疾病的患者，从而帮助人类攻克了一道又一道医学上的难题。目前抗菌药物面临着人类滥用及其细菌耐药的问题。
需要明确的是单一药物可有效治疗的感染不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药：
①病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
②单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，种及种以上复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。
③需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如某些侵袭性真菌病；或病原菌含有不同生长特点的菌群，需要应用不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分枝杆菌。
（来源：百度图库）
④*性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其*性反应。
同时在这里要强调的是：联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类或其他β-内酰胺类与氨基糖苷类联合。联合用药通常采用种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多。
降血脂药物联用
高血脂是现代社会十分常见的疾病，但在治疗的过程中时常会出现单一药物无法到预期治疗效果的问题，因此如何寻求更加合理的治疗方案是亟待解决的问题。常用调血脂药物主要分为五大类，即他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂和胆汁酸螯合剂(树脂类)。
（来源：百度图库）
联合降脂药物治疗具有如下优点：
①当患者使用单一的降脂药物不能达到预期治疗效果时，联合用药可提高血脂水平的达标率；
②合用药充分发挥药物互补协同作用，有利于全面调整血脂异常；
③免增大一种药物剂量而产生的*副作用及不良反应。
在以他汀类药物作为大多数血脂异常患者的首选治疗药物的基础上，联合另一种降脂药以全面改善血脂异常，或增强安全性，旨在进一步降低心血管病的危险。他汀类药物作用肯定、不良反应相对较少、可降低总病死率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。对于大剂量单一药物仍不能达标或无法耐受大剂量的患者，应尽早联合用药。
抗肿瘤药物联用
化疗药物的联用是需要严格控制其质量以及用药顺序的，经过多年的临床试验研究，总结出了如下的联合用药方案：
1.先阿霉素，后紫杉醇：紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。另一方面紫杉醇会减少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏*性和黏膜炎。
（来源：一文读懂
紫杉醇的前世今生）
.先长春新碱，后环磷酰胺：VCR使细胞停滞在M期，约6~8h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强。联用顺序：先用VCR，6~8h后再用CTX。
（来源：百度文库）
3.先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，给VCR后6h再予博来霉素，可明显提高BLM疗效。
4.先长春新碱，后甲氨蝶呤：VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8h最显著。故VCR给药后6-8h用MTX可明显增效。另一方面，VCR可减低MTX从细胞外流，对MTX有增效作用。
5.先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶会减少长春新碱的肝清除率，并且会提高长春新碱的肝与神经*性。故长春新碱应在门冬酰胺酶之前1~4h给药。
6.先环磷酰胺，后阿霉素：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。
（来源：百度图库）
7.先环磷酰胺，氟尿嘧啶：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，5-FU是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。
8.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。
9.先卡铂，后吉西他滨：卡铂4h后再用吉西他滨，疗效更好。
10.先顺铂，后长春瑞滨：长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。
11.先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。
1.先异环磷酰胺,后顺铂：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经*性、肾*性。
13.先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-FU是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻碍了DNA的合成。此过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF后h达峰浓度，维持小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。
14.先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表现为拮抗效应，伊立替康可以增加细胞内拓扑异构酶-mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶过度表达,使用拓扑异构酶抑制剂(依托泊苷)的细胞*性增强,因此临床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。
15.先依托泊苷，后顺铂：依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物。
16.先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P酶代谢作用或由P所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中*的可能性。顺铂对细胞色素P酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。
抗抑郁症药物联用
研究结果表明，单一用药治疗抑郁症的痊愈率为30%，大约有/3治疗无效的病人必须更改治疗方案。一个抗抑郁药的疗程至少持续6周，换药后就需要3个月的疗程。约一半病人在这个时期复发，因此开始阶段对抑郁症的治疗效果至关重要。约60％抑郁症病人使用选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物治疗。有研究显示，抑郁症开始阶段联合用药治疗的效果比单一用药好。
（图片来源于百度图库）
联合用药的方案如下：
（I）SSRIs+米氮平方案
氟西汀（百忧解）+米氮平
帕罗西汀+米氮平
西酞普兰+米氮平
结果：联合用药缓解率明显高于单一使用SSRIs类药物
（II）SSRIs+三环类抗抑郁药（TCAs）方案
氟西汀（百忧解）+氯米帕明/阿米替林
西酞普兰+阿米替林
（III）SSRIs+安非他酮
安非他酮能增加去加肾上腺和多巴胺浓度，0世纪90年代末安非他酮开始取代TCAs（阿米替林）与SSRIs联用，是因为它具有更好的安全性以及更低的性功能副作用。
（IV）文拉法辛+米氮平
文拉法辛和米氮平组合在临床实践中越来越多地用于难治性抑郁症治疗，有研究人员推断这种抗抑郁药物联用具有协同作用，强于单一用药效果。
（V）文拉法辛+安非他酮
文拉法辛：增加5-HT、NE浓度
安非他酮：增加NE、DA浓度
两种药物联用，理论上可以增强DA、5-HT系统的功能，而且能双重激活NE系统，这样的协同作用可能对非典型抑郁的治疗具有独特的优势。
FDCs的优势劣势
根据以上七个案例总结出药物固定剂量组合（FDCs）的优势和劣势，如下：
优势
除了简单地促进联合治疗的一般优势之外，固定剂量组合（FDC）药物产品的特定优点包括：
（1）通过减少患者的药丸负担来改善药物依从性。
（）能够组合例如对给定FDC产品中的相对剂量特异的药代动力学，效果和副作用的组合概况，与单独观察每种单一药物的概况相比提供更简单的概述。
（3）由于FDC由管理机构（例如美国的食品和药品管理局）进行审查，因此FDC中使用的活性成分不太可能表现出药物相互作用的不良反应。
（4）FDC药品可以由制药公司开发，作为实际上扩展药品的所有权和可销售性的方式。由于FDC可以受专利保护，公司可以获得销售特定FDC或其配方的专有权，即使其中的各个活性成分及其许多治疗用途可能是非专利的。
劣势
（1）如果不改变其他药物，则不可能改变一种药物的剂量。
（）组成药物的不同药代动力学引起制剂给药频率的问题。
（3）通过简单的逻辑，与单独给予的两种药物相比，药物不良反应和药物相互作用的可能性增加。
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因此在对于FDCs的选择性上，应该从以下几点出发：
（1）组合中的药物应通过不同的机制起作用。
（）药代动力学不能大不相同。
（3）该组合不应具有成分的超加性*性。
综上所述，FDCs目前的发展方兴未艾……对于患者来说，如何合理的选择FDCs、提高药物依从性是非常重要的；而对于企业来说，如何开发出副作用最低、效果最好的FDCs、在利民的基础上提高企业效益也是同样至关重要的。随着药物组合的不断开发和生物利用效果研究的不断深入，做好平衡“安全高效”以及“药美价廉”两个点，药物固定剂量组合（FDCs）在未来必将“大有所为”!
参考文献
[1]BlombergB,FourieB.Fixed-dose